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Sábado, 20/12/2014

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Varios antígenos de Leishmania han sido caracterizados y probados, como productos recombinantes, en ensayos de vacunación empleando diferentes modelos experimentales de leishmaniosis con objeto de inducir respuestas celulares adecuadas, ademas, de protección contra la infección. Diferentes grupos de investigación españoles, trabajando solos o, en muchos casos, en proyectos de investigación cooperativos, han contribuido a reunir un importante nivel de conocimiento sobre diferentes familias de proteínas antigénicas y procedimientos de intervención inmunitaria. Algunos de estos temas se discuten en la presente revisión.

El artículo se encuentra disponible en: Alonso, Carlos y Soto, Manuel.Desarrollo de vacunas contra Leishmania: contribución de investigadores españoles. Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. Vol 80, No 2 (2014). pag. 250-264

Fuente: Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia


La enfermedad meningocócica es una infección bacteriana causada por N. meningitidis. Clínicamente suele presentarse como meningitis o como sepsis (meningococemia), y con menor frecuencia con otras formas clínicas: neumonía, artritis séptica, pericarditis, uretritis y conjuntivitis. En España, el meningococo es la primera causa de meningitis bacteriana en los niños y la segunda en los adultos. N. meningitidis coloniza las superficies mucosas de la nasofaringe y se transmite por contacto directo con pacientes o portadores asintomáticos, mediante gotitas eliminadas por las secreciones del tracto respiratorio. El único reservorio conocido es el ser humano1.

La  colonización nasofaríngea conduce a la enfermedad invasiva en una pequeña proporción de casos, y se desconocen en gran medida los factores que condicionan el paso de la colonización a la invasión. El periodo de incubación se extiende entre 2 y 10 días, pero habitualmente es de 3-4  días. Por  otro lado, el periodo de transmisibilidad persiste mientras el microorganismo permanezca en la nasofaringe de las personas enfermas o portadoras, pudiendo prolongarse durante semanas o incluso meses, así como estar presente en la vía superior de manera intermitente. La enfermedad afecta sobre todo a la infancia con dos picos de máxima incidencia, el primero producido en los niños menores de 5 años (más frecuente en los menores de 1 año), y el segundo, en adolescentes y adultos jóvenes. La letalidad de la enfermedad meningocócica es del 10-15% aún con tratamiento, y la proporción de secuelas (alteraciones en el desarrollo de la psicomotricidad, sordera, etc.) del 10-20%2.

El artículo se encuentra disponible en inglés en: López-Gigosos RM, Salleras L, Muñoz C. Vacunas frente a la enfermedad meningocócica invasora. Vacunas. 2014;15, Supplement 1(0):170-82. doi:10.1016/S1576-9887(14)70076-7

Fuente: Science Direct


El sistema inmune influye en el destino de desarrollar cánceres no sólo funciona como un promotor de tumores que facilita la transformación celular, promueve el crecimiento tumoral y esculpe immunogenicity1 de células tumorales, 2, 3, 4, 5, 6, sino también como un supresor de tumor que, o bien extrínseca destruye los tumores en desarrollo o que acaba con su expansion1, 2, 7. Sin embargo, clínicamente cánceres aparentes todavía surgen en individuos inmunocompetentes, en parte como consecuencia de la inmunosupresión inducida por el cáncer. Terapias muerte-1 (PD-1), dos receptores inmunomoduladores expresadas en T cells8, basadas Monoclonal-anticuerpo-antígeno 9.-4 (CTLA-4) y programado en muchos individuos, la inmunosupresión es mediada por linfocitos T citotóxicos asociados dirigidos CTLA -4 y / o PD-1 (bloqueo puesto de control) han producido beneficios, incluyendo clínicas significativas duraderos respuestas a pacientes con diferentes malignancies10, 11, 12, 13. Sin embargo, poco se sabe acerca de la identidad de los antígenos tumorales que funcionan como el objetivos de las células T activadas por la inmunoterapia bloqueo puesto de control y si estos antígenos pueden ser usados para generar vacunas que son altamente específico de tumor. Aquí se utiliza la genómica y la bioinformática enfoques para identificar las proteínas mutantes específicos de tumores como una clase importante de antígenos de rechazo de las células T después de anti-PD-1 y / o anti-CTLA-4 terapia de ratones portadores de sarcomas progresivamente crecientes, y se muestra que vacunas de larga péptido sintético terapéuticos que incorporan estos epítopos mutantes inducen el rechazo del tumor comparable a punto de verificación inmunoterapia bloqueo. Aunque las células T específicas de antígeno tumoral mutantes están presentes en los tumores de crecimiento progresivo, que se reactivan después del tratamiento con anti-PD-1 y / o anti-CTLA-4 y mostrar algunos perfiles transcripcionales superpuestas pero sobre todo de tratamiento específico, haciéndolos capaces de mediar el rechazo del tumor. Estos resultados revelan que los antígenos específicos de tumores mutantes no sólo son objetivos importantes de la terapia de bloqueo de punto de control, pero también se pueden utilizar para desarrollar vacunas específicos de cáncer personalizados y para investigar las bases mecanicistas de los diferentes tratamientos del bloqueo puesto de control.

El artículo se encuentra disponible en inglés en: Gubin MM, Zhang X, Schuster H, Caron E, Ward JP, Noguchi T, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature. 2014;515(7528):577-81.doi:10.1038/nature13988

Fuente: nature.com


Hemos demostrado la optimización exitosa de una proteína candidata vacuna contra la malaria multi-subunidad recombinante para la producción en la levadura metilotrófica Pichia pastoris por la identificación y la posterior eliminación de dos sitios de escisión de la proteasa. Después de observar la degradación de proteínas en el sobrenadante de cultivo de una fermentación de alimentación discontinua, el fragmento proteolítico predominante de la proteína recombinante secretada se analizó por espectrometría de masas. Los datos de MS, indican la escisión de una secuencia de aminoácidos que coincide con el de levadura KEX2 proteasa motivo de consenso Ekre. La escisión en esta región fue completamente abolida por la deleción del motivo Ekre en una variante modificada. Esta variante modificada fue producido, purificado, y utilizado para la inmunización de conejos, la inducción de títulos de anticuerpos específicos de antígeno alta (2x106). IgG total de conejo suero inmune reconoce las diferentes etapas de los parásitos P. falciparum en los ensayos de inmunofluorescencia, indicando plegamiento nativo de la vacuna candidata. Sin embargo, la variante modificada se degrada todavía, aunque en diferentes fragmentos. Más análisis por espectrometría de masas y secuenciación N-terminal reveló un segundo sitio de escisión de aguas abajo de la PEVK motivo. Por lo tanto, quitamos un tramo de 17-amino-ácido, incluyendo el motivo PEVK, resultando en la posterior producción de la proteína candidata a vacuna recombinante de longitud completa y sin degradación significativa, con un rendimiento de 53 mg por L de volumen de cultivo. Se demuestra claramente que la degradación proteolítica de proteínas recombinantes por las proteasas endógenas de P. pastoris se puede prevenir mediante la identificación y eliminación de tales sitios de escisión. Esta estrategia es particularmente relevante para la producción de vacunas de subunidad recombinante, donde el rendimiento y la estabilidad del producto desempeñan un papel más importante que para la producción de una secuencia nativa definido rigurosamente-que es necesario para la mayoría de las moléculas terapéuticas.

El artículo se encuentra disponible en inglés en: Spiegel H, Schinkel H, Kastilan R, Dahm P, Boes A, Scheuermayer M, Chudobová I, Maskus D, Fendel R, Schillberg S, Reimann A, Fischer R. (2014). Optimization of a multi-stage, multi-subunit malaria vaccine candidate for the production in Pichia pastoris by the identification and removal of protease cleavage sites.Biotechnol Bioeng. doi: 10.1002/bit.25481.PMID:25335451

Fuente: Pubmed


Focalización en la β-amiloide (Aß) es una estrategia prometedora inmunoterapéutico para la enfermedad de Alzheimer (AD). Sin embargo, Aß (1-15) por sí sola secuencia induce respuesta de anticuerpos bajos y escasa protección contra la AD. Se describe aquí la caracterización inmunológica y eficacia protectora de varias vacunas quiméricas recombinantes con hexavalente Aß plegable (1-15) (6Aβ15) fusionado al PADRE o proteínas transportadoras de toxinas derivadas. La inmunización con estos antígenos quiméricos generó respuestas inmunitarias robustas Th2 con los títulos de anticuerpos anti-Aß42 altas en diferentes ratones, que reconocen oligómeros Aß42 neurotóxicos, pero no estimuló respuestas de las células T-Aß42 específica. Estos 6Aβ15 vacunas quiméricas redujo notablemente Aß patología y prevenir el desarrollo de anomalías de comportamiento en los ratones inmunizados con EA mayores. Es importante destacar que las proteínas portadoras de toxina derivada como adyuvantes moleculares de vacunas quiméricos podrían aumentar sustancialmente la respuesta inmune y superar Aβ- y viejos hiporreactividad asociada a la edad, y provocar la respuesta de anticuerpos-Aß específica a largo plazo, que a su vez inhibe la patología Aß mediada y la mejora de adquisición y retención de memoria espacial en ratones inmunizados AD. Estos datos indican que los fragmentos de toxinas como adyuvantes moleculares prometen nuevas herramientas para el diseño racional y desarrollo de prototipos de vacunas quiméricas para la EA y este tipo de diseño de la vacuna quimérica tiene la ventaja añadida de la superación de hipo-respuesta en los pacientes con EA de edad avanzada con pre-existente de memoria células Th de la toxina del tétanos.

El artículo se encuentra disponible en inglés en: Yun-Zhou Yu, Wen-Bin Wang, Ao Chen, Qing Chang, Si Liu, Meng Zhao, Shuang Wang, Wei-Yi Qiu, Xiao-Bin Pang, Qing Xu, Zhi-Wei Sun.(2014). Strikingly reduced amyloid burden and improved behavioral performance in Alzheimer's disease mice immunized with recombinant chimeric vaccines by hexavalent foldable Aβ₁₋₁₅ fused to toxin-derived carrier proteins.Journal of Alzheimer's Disease, 41(1):243-60. doi: 10.3233/JAD-132177.PMID:24625800

Fuente: Pubmed

ScienceDirect
El virus del dengue (DENV) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en las regiones tropicales y subtropicales, causando cientos de millones de infecciones cada año. Infecciones van desde asintomática hasta una enfermedad febril autolimitada, la fiebre del dengue (FD), para el dengue hemorrágico o síndrome de choque fiebre / dengue que amenaza la vida (DH / SCD). La expansión del hábitat de los mosquitos transmisores de DENV se ha traducido en un aumento espectacular en el número de casos en los últimos 50 años, y los brotes recientes se han producido en los Estados Unidos. El desarrollo de una vacuna contra el dengue es una prioridad de salud global. El desarrollo de vacunas DENV es un reto debido a la existencia de cuatro serotipos del virus (DENV1-4), que una vacuna debe proteger. Además, la respuesta inmune adaptativa a DENV pueden ser tanto de protección y patógena tras la infección posterior, y las características precisas de protección frente a la respuesta inmune a patógenos DENV son desconocidos, lo que complica el desarrollo de vacunas. Numerosas vacunas candidatas, incluyendo virus vivos atenuados, inactivados subunidad recombinante, ADN y vacunas que contienen vectores virales, se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico, desde preclínica a la fase 3 Esta revisión se discutirá la respuesta inmune adaptativa a DENV, retos de la vacuna del dengue, animal modelos utilizados para probar vacunas candidatas de dengue, y los enfoques históricos y actuales de la vacuna del dengue.

El artículo se encuentra disponible en inglés en: Yauch, Lauren E.,Shresta, Sujan.(2014).Desarrollo de la vacuna del virus del dengue. Advances in Virus Research, Volume 88, 2014, Pages 315-372. DOI: 10.1016/B978-0-12-800098-4.00007-6

Fuente: ScienceDirect


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